Contenuti Precedente Successivo

PSICOLOGIA ANIMALE E COMPARATA

MODELLI ANIMALI PER LO STUDIO DELLA RISPOSTA AL DOLORE: EFFETTI DELLA STIMOLAZIONE DEI RECETTORI PER L’ADENOSINA

Valentina Borghi, Flaminia Pavone*

Dipartimento di Psicologia, Università di Roma "La Sapienza"

*Istituto di Psicobiologia e Psicofarmacologia del CNR, Roma

Una caratteristica fondamentale del sistema nocicettivo e la plasticità dell’organizzazione funzionale. Sia le modificazioni dell’attività dei neuroni del S.N.C. che l’effetto analgesico dei farmaci appaiono infatti in relazione a diversi fattori come il tipo, l’intensità, la durata e la sede di applicazione degli stimoli nocivi, oltre che all’integrità delle strutture nervose periferiche e centrali (Wall & Melzack, 1994).

Per comprendere i meccanismi fisiopatologici sottostanti al dolore acuto e cronico nell’uomo è quindi indispensabile utilizzare modelli sperimentali animali che ci consentono di quantificare il dolore provato dall’animale al variare di diversi parametri.

I tests sperimentali che permettono di studiare non solo i processi nocicettivi, ma anche l’efficacia di nuovi analgesici, si dividono in due gruppi in base alla durata dell’esperienza nocicettiva a cui viene sottoposto l’animale. Si distinguono così tests nocicettivi che misurano la latenza delle risposte comportamentali a stimoli nocivi di breve durata o "di tipo fasico" (Tail Flick, Paw Pressure, Hot Plate e Pinch Test) e tests nocicettivi che misurano la latenza delle risposte comportamentali a stimoli nocivi di lunga durata o "di tipo tonico" (Test della Formalina e Writhing Test). Trattamenti con sostanze in grado di antagonizzare la risposta nocicettiva, come ad esempio l’utilizzo di oppioidi, hanno dato effetti differenti a seconda dei tests utilizzati. Per ottenere quindi un quadro completo circa gli effetti analgesici di una data sostanza è necessario utilizzare modelli animali che differiscono tra loro per qualità, intensità e durata dello stimolo nocicettivo applicato.

Tra le molecole maggiormente studiate per il loro coinvolgimento nella modulazione della risposta al dolore vi sono gli Oppioidi, la sostanza P, l’Acetilcolina, il Glutammato, la Serotonina, la Noradrenalina, il GABA, ecc.

Un numero sempre più consistente di dati in questi ultimi anni ha inoltre attribuito un ruolo importante anche all’Adenosina, appartenente alla famiglia delle "Purine", nel controllo della nocicezione. I recettori purinergici sono suddivisi in 2 sottotipi recettoriali Pl e P2. L’Adenosina ed i suoi composti si legano al recettore di tipo Pl (Ralevic & Burnstock, 1998), ulteriormente suddiviso in 4 diversi sottotipi : Al, A2A, A2B e A3. Tra questi, i recettori Al e A2A sono quelli che sembrano maggiormente influenzare la trasmissione del dolore sia a livello periferico che spinale (Sawynok, 1998).

Lo scopo del nostro lavoro e stato quello di valutare gli effetti di un agonista molto selettivo per il recettore Al, la CPA (N6-Cyclopentyladenosina), sulla nocicezione e di investigare se esistono delle differenze dipendenti dalla natura dello stimolo nocicettivo (termico o chimico) e dal tipo di dolore elicitato (fasico o tonico).

A questo scopo sono state somministrate per via intraperitoneale 6 diverse dosi di CPA (da 0,015 a 0,3 mg/Kg) a topi maschi CD1 e sono state misurate le risposte comportamentali nei tests del Tail Flick, della Formalina e del Writhing che misurano risposte a stimoli nocivi di diversa natura. I dati sono stati poi analizzati mediante l’Analisi della Varianza.

I risultati indicano che la CPA ha un effetto analgesico in tutti i tests utilizzati e che questi effetti sono dose- e tempo-dipendenti.

In conclusione, questo studio conferma l’azione analgesica dell’attivazione dei recettori Al dell’Adenosina e dimostra che tale effetto analgesico e osservabile in tests sia di dolore fasico che tonico.

Riferimenti bibliografici

Herrick-Davis K., Chippari S., Luttinger D., Ward S. (1989). Evaluation of Adenosine as potential analgesics. Eur. J. of Pharmacology, 162,365-369.

Ralevic V., Bumstock G. (1998). Receptors for Purines and Pyrimidines. Pharmacological Reviews, 50,3,413-492.

Sawynock J. (1998). Adenosine receptor activation and nociception. Eur. J. of Pharmacology, 317,1-11.

Wall P., Melzack R. (1994). Textbook of Pain, 3rd ed. Edinburgh: Churchill Livingstone.

DISTURBI COMPORTAMENTALI E NEUROTRASMETTITORIALI IN TOPI PAH ENU-2: UN MODELLO PRECLINICO DI FENILCHETONURIA

Tiziana Pascucci1,2*, Rossella Ventura1,2, Simona Cabib1,2, Francesco Calì3, Valentino Romano3, Stefano Puglisi-Allegra1

1 Dip. di Psicologia, Università di Roma "La Sapienza"

2 Istituto di Psicobiologia e Psicofarmacologia (C. N. R.), Roma

3 OASI Maria SS. Troina, Italia

La fenilchetonuria (PKU) è un disturbo autosomale recessivo causato da mutazioni nel gene che codifica per la fenilalanina idrossilasi (Pah), l’enzima che converte la fenilalanina (Phe) in tirosina. Tali mutazioni producono un’assenza o una riduzione dell’attività della Pah nel fegato che porta ad un accumulo di Phe nel plasma accompagnato da una riduzione dei livelli di tirosina. Questo disturbo genetico, se non trattato, può produrre danno cerebrale e grave ritardo mentale. Il trattamento della PKU consiste nel sottoporre, fin dai primi mesi di vita e per tutta l’adolescenza, i pazienti fenilchetonurici ad una dieta a basso contenuto di Phe. Tuttavia in adolescenti e giovani adulti con PKU precocemente trattata ma in modo discontinuo sono stati recentemente osservati disturbi di tipo emotivo, inclusi ansia, depressione, impoverimento dei rapporti sociali e suscettibilità emotiva, disturbi del pensiero e della personalità (Waisbren e Levy, 1991; Waisbren e Zaff, 1994). Negli ultimi anni, utilizzando un mutageno chimico, l’N-ethyl-N-nitrosurea (ENU), nella linea germinale del topo è stato possibile indurre mutazioni nel locus per la Pah del topo; la mutazione PAH ENU-2 (ENU2) è quella che ha esibito le caratteristiche fenotipiche presenti nella PKU classica osservata nell’uomo (Shedlovsky e al.,

1993).

Gli esperimenti qui riportati hanno valutato i livelli delle amine in tre strutture cerebrali (corteccia prefrontale, nucleus accumbens e caudatus-putamen), il disturbo cognitivo e le reazioni emozionali nei topi ENU-2 rispetto ai wild-type.

I topi ENU-2 hanno mostrato un forte disturbo di apprendimento nel test dell’active avoidance. Inoltre hanno esibito un profilo comportamentale simil-depressivo nel test del nuoto forzato. La quantificazione delle amine cerebrali in questi animali ha rivelato una riduzione significativa dei livelli di dopamina (DA) e dei suoi metaboliti, acido diidrossifenilacetico (DOPAC) e acido omovanillico (HVA), così come della serotonina (5-HT) e del suo metabolita, l’acido idrossiindolacetico (5-HIIA), in tutte e tre le strutture esaminate. Per quanto riguarda la noradrenalina (NE), invece, si è osservata una riduzione dei suoi livelli solo nella pFC.

Questi risultati mostrano un grave deficit cognitivo e disturbi emozionali, come pure deficit nel funzionamento dei neurotrasmettitori cerebrali nei topi ENU-2, supportando l’uso di questi animali come modello preclinico della PKU umana.

Riferimenti bibliografici

Shedlovsky, A., McDonald, J. D., Symula, D., e Dove, W. F. Mouse models of human phenylketonuria. Genetics 134: 1205-1210 (1993).

Waisbren, S. E. e Levy, H. L. Agoraphobia in phenylketonuria. Journal of Inherited Metabolic Desease 14: 755-764 (1991).

Waisbren, S. E. e Zaff, j. Personality disorder in young women with treated phenylketonuria. Journal of Inherited Metabolic Desease 17: 584-592 (1994).

RUOLO DELL’INTERAZIONE TRA IL SISTEMA DOPAMINERGICO MESOCORTICALE E MESOLIMBICO NELL’ADATTAMENTO ALLO STRESS CON RIFERIMENTO A MODELLI SPERIMENTALI DI PSICOPATOLOGIE

°*Rossella Ventura, °Stefano Puglisi-Allegra, °*Simona Cabib

°Dipartimento di Psicologia, Università di Roma "La Sapienza"

*Istituto di Psicobiologia e Psicofarmacologia (C. N. R.), Roma

Negli ultimi anni, un numero crescente di studi ha indicato il sistema dopaminergico Mesocorticolimbico come uno dei possibili circuiti neuronali implicati nella patogenesi di patologie associate con disfunzioni Daergiche corticali o sottocorticali, come la depressione e la schizofrenia. L’ipotesi prevalente è quella di una relazione inversa tra la trasmissione Daergica nella corteccia prefrontale (pFC) e nelle aree striatali sottocorticali, come il nucleus accumbens (NAS). Se una "ipofrontalità" DAergica (a cui corrisponde un aumento dell’attività sottocorticale) è una delle ipotesi proposte per la schizofrenia, una "iperfrontalità", con conseguente inibizione della trasmissione mesolimbica, é stata avanzata come possibile modello eziologico di alcune forme di depressione. È ormai noto che l’adattamento a fattori ambientali stressanti agisce sui sistemi mesocorticale e mesolimbico promuovendo alterazioni del funzionamento Daergico. È possibile quindi che in individui intatti e non trattati farmacologicamente, l’adattamento ad eventi ambientali stressanti promuova una "rottura" dell’interazione funzionale tra questi due sistemi portando ad una alterata risposta a successivi fattori stressanti. Per testare questa ipotesi topi del ceppo DBA sono stati sottoposti ad un paradigma di stress cronico (restrizione alimentare); i livelli di DA e dei suoi metaboliti sono stati quantificati nella pFC e nel NAS di questi topi in risposta alla successiva esposizione a stress da immobilizzazione. La condizione di stress cronico produce una profonda iporesponività DAergica mesocorticale allo stress acuto e una sensibilizzazione mesoaccumbens. Tuttavia se è vero che le esperienze stressanti possono costituire un fattore determinante nel produrre un quadro patologico, lo sviluppo e l’espressione di una psicopatologia é strettamente dipendente dalle differenze individuali tra organismi caratterizzati da un diverso assetto genotipico. Per valutare il ruolo dei fattori genetici nella risposta DAergica ad eventi ambientali stressanti abbiamo sottoposto due diversi ceppi inincrociati di topi, C57 e DBA, a stress da immobilizzazione e al test di "Porsolt". I due ceppi rispondono con un opposto adattamento del sistema mesocorticolimbico ad entrambi i tipi di stress e mostrano un diverso profilo comportamentale al test di Porsolt. Inoltre, la rapida e sostenuta attivazione corticale e la inibizione sottocorticale osservata nei C57 durante il Porsolt ricordano l’ipotesi della "iperfrontalità" proposta come modello eziologico della depressione. Anche il profilo comportamentale, caratterizzato dalla prevalenza di comportamenti "inattivi", osservato in questo ceppo, presenta le caratteristiche di quello che Porsolt ha definito stato di "Behavioural Dispair", una risposta classicamente associata, nei roditori, ad uno stato depressivo. Per validare il nostro modello di depressione abbiamo perciò sottoposto i C57 ad un trattamento cronico con un antidepressivo comunemente usato nell’uomo, la clomipramina. Il trattamento farmacologico attenua l’inibizione mesolimbica, osservata negli animali di controllo, probabilmente riducendo l’eccessiva attivazione corticale che caratterizza la risposta centrale di questo ceppo alla situazione stressante. Il ristabilito equilibrio funzionale tra il sistema mesocorticale e mesolimbico si accompagna ad una riduzione dei comportamenti inattivi durante il test. Per confermare l’ipotesi della iperfrontalità come causa del quadro patologico osservato in questo ceppo nel test di Porsolt, abbiamo sottoposto i C57 ad una lesione della pFC con 6-OHDA, una neurotossina delle terminazioni dopaminergiche: gli animali lesi mostrano un miglioramento del pattern comportamentale e una riduzione della inibizione mesolimbica rispetto ai controlli.

I risultati di questi esperimenti supportano l’ipotesi di una relazione inversa tra la trasmissione Daergica corticale e sottocorticale e indicano nella "rottura" dell’equilibrio funzionale tra queste due strutture uno dei possibili fattori responsabili della insorgenza o dell’espressione di diverse psicopatologie.

Riferimenti bibliografici

Cabib S. e Puglisi-Allegra S. Stress, depression and mesolimbic dopamine system; Psychopharmacology, 126: 331-343 (1996).


Contenuti Precedente Successivo